ميزان كمتر بافت پستان و نيز مقادير كمتر هورمونهاي مثل استروژن در مردان بسيار نادر ميباشد. به هرحال از هر 100 مورد سرطان سينه فقط يك مورد آن در مردان مشاهده ميشود و در ميان يك ميليون مرد تنها 10 نفر دچار اين بيماري ميشوند. مردان به علت ناآگاهي از علائم سرطان پستان و يا احساس خجالت از طلب كمك در اثر اين بيماري جان خود را بيشتر از زنان از دست ميدهند(48).
2-3: ژنتيک سرطان
2-3-1:سرطان
سرطانها نتيجه تعدادي جهش سوماتيک بطور متوالي ميباشند و در مواردي استعداد ارثي نيز وجود دارد. بنابراين سرطان ميتواند به عنوان يک فرآيند تکاملي طبيعي مشاهده شود. ميتوان تومورهاي جامد را به عنوان ارگانلهايي در نظر گرفت که از انواع سلولي متفاوتي تشکيل شدهاند که توسط جمعيت کوچکي از سلولهاي بنيادي (سرطان) حفظ و نگه داري ميشوند. هدف ژنتيک سرطان درک مسيرهاي چند مرحلهاي جهش و انتخاب ميباشد که به سلولهاي سوماتيک طبيعي اجازه ميدهد تا جمعيتي از سلولهاي سرطاني مهاجم و تقسيم شونده را بنياد نهند. ژنهاي بسيار متفاوتي وجود دارند که جهشهايي را در يک تومور يا نوع ديگري از تومور کسب کردهاند، و اين ژنها در مسيرهاي پيچيده با يکديگر در ارتباطاند. هر سرطان مهاجمي احتمالاً به سلولهايي وابسته است که شش توانايي پايهاي را کسب کردهاند(49):
– مستقل بودن نسبت به علائم رشد خارجي
– عدم حساسيت به علائم مهار کننده رشد خارجي
– توانايي فرار از آپوپتوز
– توانايي تکثير بدون محدوديت
– توانايي بر انگيختن تودهاي از سلولها به رگزايي و عروقي شدن
– توانايي تهاجم به بافتها و بوجود آوردن تومورهاي ثانويه.
سلولهايي که در حال توموري شدن ميباشند يا ترميم ميشوند و به خط برگردانده ميشوند و يا خودشان را ميکشند(آپوپتوز). جهشي منفرد نميتواند به اين دفاع چيره شود و سلول طبيعي را به نوع بدخيم تبديل کند. مطالعات در مورد سرطانهاي وابسته به سن، نشان داده است که بطور ميانگين شش يا هفت جهش متوالي براي تبديل سلول اپيتليال طبيعي به کارسينوماي مهاجم لازم ميباشد. احتمال اينکه يک سلول منفرد دستخوش شش جهش مستقل شود قابل صرف نظر کردن ميباشد، که اين پيشنهاد ميدهد سرطان بايد بسيار نادر باشد. به هر حال دو مکانيسم عمومي وجود دارد که اجازه ميدهد تا اين پيشرفت اتفاق افتد. جهش اوليه ميتواند احتمال اينکه سلول دستخوش جهشهاي بعدي شود را افزايش دهد تا به سلول مزيت رشد اعطا کنند يا از طريق ناپايداري ژنومي عمل ميکنند. با اين وجود جمع شدن تمام اين جهشها زمان بر ميباشد. انواع سلولها از لحاظ تواناييهاي طبيعي خود براي رسيدن به تواناييهاي سلول توموري متفاوت هستند. براي مثال بعضي از انواع سلولها به سرعت تقسيم ميشوند و بعضي ديگر نسبتاً به آپوپتوز مقاوم هستند. تومورها به آساني از سلولهايي برانگيخته ميشوند که رسيدن به اين تواناييها سادهتر است. وجود جمعيت سلولهايي در جنينها و کودکان که به سرعت تقسيم ميشوند و نسبتاً تمايز نيافتهاند وجود سرطانهاي خاصي که در بچههاي جوان ديده ميشود را توجيه ميکنند. تفکر بر اين است که سلولهاي بنيادي به عنوان اجداد تومور باشند، چون آنها داراي توانايي تکثير بينهايت ميباشند. بر سر اين موضوع که چه قدر از تومورها از سلولهاي بنيادي جهش يافته منشأ ميگيرند، بحث وجود دارد ولي بر سر اين موضوع که سلولهاي پيش ساز تومور داراي خصوصيات شبيه سلولهاي بنيادي ميباشد، توافق وجود دارد(50).
ژنهاي مورد هدف اين جهشها را مي توان به دو گروه انکوژن‌ها(Oncogene ) و ژن‌هاي سرکوبگر تومور(Tumor suppressor gene ) تقسيم نمود.
2-3-2: انکوژن‌ها
انکوژنها، ژنهايي هستند که فعاليت طبيعي آنها ارتقاء تکثير سلولي ميباشد. جهشهاي کسب عملکرد در سلولهاي توموري، باعث توليد اشکال بينهايت فعال يا اشکال فعال نامناسب اين ژنها ميشود. يک آلل جهش يافته منفرد ممکن است بر رفتار سلول اثر بگذارد. اشکال طبيعي و نوع جهش نيافته ژن‌ها را بطور معمول پروتوانکوژن مينامند.
2-3-2-1: انکوژنها در مسيرهاي علامت دهي رشد
انکوژن ويروسي v-sis از ژن طبيعي سلولي عامل رشد B مشتق شده از پلاکت (PDGFB) ناشي شده است. بيان بيش از حد کنترل نشده عامل رشد، يک عامل واضح براي تکثير بيش از اندازهي سلولي ميباشد. نوع غير طبيعي را ميتوان به عنوان انکوژنهاي فعال شده توصيف نمود. جالب اينکه، آنها دقيقاً نوعي از عملکردهاي سلولي را از کنترل خارج ميکنند که پيش بيني شده بود در سرطان مختل ميشوند(49).
2-3-2-2: فعال سازي از طريق کسب عملکرد
فعال سازي شامل کسب عملکرد ميتواند کمي باشد ( افزايش توليد محصولي که تغيير نيافته است ) يا کيفي باشد (توليد محصولي که در نتيجه جهش تغيير يافته است، يا محصول جديدي از ژن کايمريک که از طريق بازآرايي کروموزومي بوجود آمده است). اين تغييرات غالب هستند و بطور طبيعي تنها يک آلل از ژن را تحت تأثير قرار ميدهند(51).
2-3-2-3: فعال سازي از طريق تکثير
بسياري از سلولهاي سرطاني حاوي چندين نسخه از انکوژنهاي طبيعي ساختاري ميباشند. در سرطانهاي پستان اغلب بيان ERBB2 (HER2= ) و گاهي اوقات MYC افزايش مي يابد. معمولاً در مرحلهي پاياني نوروبلاستومها و رابدوميوسارکومها(Rhabdomyosarcoma) بيان ژني به نام MYCN، افزايش مييابد. ممکن است صدها نسخه اضافي وجود داشته باشد. وقايع ژنتيک که باعث توليد اينها ميشوند ممکن است کاملاً پيچيده باشد، چون آنها معمولاً تواليهايي مشتق شده از چندين کروموزوم متفاوت دارند. هنگامي که سلولها در معرض رژيمهاي انتخابي مصنوعي قوي قرار ميگيرند ازدياد ژني مشابهاي در آنها ديده ميشود. براي مثال ازدياد ژنهاي دي هيدروفولات ردوکتاز در سلولهايي که مقاومت به متوترکسات دارند ديده ميشود. در تمام موارد، نتيجه افزايش زياد در مقدار محصول ژن مي باشد(49).
2-3-2-4: فعال سازي از طريق جهش نقطهاي
سه ژن خانوادهي RAS -HRAS ، KRAS و NRAS- پروتئينهاي کوچکي را رمز ميکنند که در پيام دهي توسط گيرنده تيروزين کينازهاي سطح سلولي نقش دارند، اتصال ليگاند به گيرنده، اتصال GTP به پروتئين RAS را بر ميانگيزد و GTP-Ras پيام را در سلول انتقال ميدهد. پروتئينهاي Ras داراي فعاليت GTpase ميباشند که به سرعت GTP-Ras را به GDP-Ras غير فعال تبديل ميکنند و پيام خاموش ميشود. جهشهاي نقطهاي خاصي در ژنهاي RAS بطور مکرر در سلولهايي از تومورهاي متنوع شامل سرطانهاي کولون، ريه، پستان و مثانه پيدا مي شوند. تمام اين موارد باعث کاهش فعاليت GTPase پروتئين ميشود بنابراين غير فعال شدن GTP-Ras به آرامي صورت ميگيرد که باعث ميشود پاسخ سلولي به پيامي که از گيرنده ميآيد تشديد شود. انکوژن ديگري که به وفور توسط جهشهاي نقطهاي فعال مي‌شود، BRAF ميباشد. اين انکوژن يک تيروزين کيناز را رمز ميکند که انتقال پيام از پروتئين Ras فعال شده به ERK کيناز را به عهده دارد و سرانجام بيان ژن را تحريک ميکند(52).
2-3-2-5: فعال سازي از طريق جابجايي، که يک ژن کايمريک جديد را بوجود ميآورد
بهترين مثال شناخته شده کروموزوم فيلادلفيا ( Ph1) ميباشد، کروموزوم آکروسانتريک کوچک که در 90 % بيماران مبتلا به لوسمي ميلوئيد مزمن (CML) ديده ميشود. کروموزوم Ph1 يک محصول از جايجايي دوطرفه متعادل کروموزوم 9 و 22 ميباشد. نقطهي شکست در کروموزوم 9 در درون اينترون انکوژن ABL1 ميباشد.جابجايي باعث اتصال قسمت’3 از توالي ژنوميک ABL1 به قسمت’5 از BCR (ناحيه تجمعي نقطه شکست4) برروي کروموزوم 22 ميشود و يک ژن ترکيبي جديد بوجود ميآيد. اين ژن کايمريک بيان ميشود و يک تيروزين کيناز مرتبط با ABL1 توليد ميکند ولي خصوصيات ترانس فورم کنندهي غير طبيعي دارد. باز آراييهاي بسيار ديگري که مخصوص هر تومور هستند و انکوژنهاي کايمريک توليد ميکنند امروزه شناخته شدهاند. تمام مثالهاي شناخته شده در پايگاه اطلاعاتي ميتلمن5 در مورد ناهنجاريهاي کروموزمي در سرطان ليست شدهاند.
2-3-2-6: فعال سازي از طريق جابجايي به ناحيه کروماتيني که از لحاظ رونويسي فعال ميباشد
لمفوم بورکيت به ويژه در مناطق مالاريا خيز آفريقاي مرکزي و گينه نو شايع ميباشد. اعتقاد بر اين است که پشهها و ويروس اپشتينبار داراي نقشهايي در اتيولوژي اين بيماري ميباشند، ولي واقعهي اصلي فعال شدن انکوژن MYC ميباشد. جابجايي کروموزومي شاخصي t(8;14)(q24;q32) در 75- 85 درصد بيماران مشاهده ميشود. مابقي را جابجاييهاي t(2;8)(p12;q24) يا t(8;22) (q24;q11) تشکيل ميدهند. در هر مورد از اين جابجاييها انکوژن MYC ( بطور طبيعي در 8q24 واقع شده است) را در نزديکي يک جايگاه ايمونوگلوبولين (IG) قرار ميدهند(51).

2-3-3: ژنهاي سرکوب کننده تومور
ژنهاي سرکوب کنندهي تومور، ژنهايي هستند که محصولات آنها به عنوان محدود کنندهي تکثير سلولي طبيعي عمل ميکنند. دومين کلاس عمده از ژنهايي که در تومورها جهش مييابند، ژنهاي سرکوب کننده تومور ميباشند. فعاليت اين ژنها، تحت کنترل نگه داشتن رفتار سلولها ميباشد. بعضي از محصولات ژنهاي سرکوب کنندهي تومور از پيشروي غير مناسب چرخهي سلولي جلوگيري ميکنند، بعضي ديگر سلولهاي منحرف را به سوي آپوپتوز هدايت ميکنند، و بعضي ديگر از طريق اطمينان از صحت همانندسازي، ترميم و تفکيک DNA سلولي موجب پايداري ژنوم ميشوند و ميزان جهش را پايين نگه ميدارند. بايد هر دو آلل ژن سرکوب کنندهي تومور غير فعال شود تا رفتار سلول عوض شود(49).

2-3-4: اختلالات تنظيم چرخهي سلولي در سرطان
از لحاظ رفتاري، هر سلول سه انتخاب دارد: ميتواند در چرخه سلولي به پيش برود و دور ديگري از تقسيم را کامل کند، ميتواند از چرخه سلولي خارج شود و به يک سلول تقسيم نشونده تبديل شود، يا اين که مي‌تواند دستخوش مرگ برنامه ريزي شده شود ( آپوپتوز). اختلال در تنظيم چرخهي سلولي يک خصوصيت اصلي در سلولهاي سرطاني ميباشد. اين سلولها پشت سر هم دچار ميتوز مي‌شوند، حتي در زماني که شايسته تر براي توقف، خروج از چرخه سلولي و يا خودکشي از طريق آپوپتوز ميباشند. اغلب ژنهايي که پيامهاي پيشرفت چرخه سلولي را توليد ميکنند در ليست انکوژنها و ژنهاي سرکوب کنندهي تومور قرار دارند. پيشرفت در چرخه سلولي توسط سايکلينها و کينازهاي وابسته به سايکلينها کنترل ميشود و در چندين نقطهي بازرسي تنظيم ميشود. پيشرفت در چرخهي سلولي توسط نوسانات چندين پروتئين سايکلين، که براي فعال سازي کينازهاي وابسته به سايکلين لازم است، کنترل ميشود. در فرادست کينازهاي وابسته به سايکلين جمعيتي از فعال کنندهها و مهار کنندهها هستند که برروي مجموعههاي cdk – سايکلين عمل ميکنند. کل شبکهي کينازها، سايکلينها، مهار کنندهها و فعال کنندهها بسياري از پيامهاي متفاوت را به هم ميرسانند و تضمين کننده کنترل پاسخ دهنده و انعطاف پذير چرخه سلولي ميباشند. کنترل پيشرفت در G1، از اهداف بسيار مهم براي جهشهاي انکوژنيک ميباشد(49).
پيشرفت از يک مرحله به مرحله بعدي در چرخهي سلولي در چندين نقطهي بازرسي کنترل ميشود. اينها تضمين ميکنند که تنها هنگامي که سلول و خصوصاً DNA آن در شرايط مناسبي هستند، چرخهي سلول به پيش برود. 3 نقطهي بازرسي اصلي وجود دارد.
نقطه بازرسي G1/S: اين نقطهي بازرسي بسيار مهم ميباشد، چون هنگامي است که سلولها تصميم ميگيرند تقسيم شوند يا نشوند و سلولي که از مرز G1/S ميگذرد، دچار ميتوز ميشود. اين نقطهي بازرسي توسط Cdk2/cyclin E کنترل ميشود. هنگامي که آسيب DNA تعمير نشده وجود داشته باشد، از ورود سلول به مرحله S جلوگيري ميشود. آسيب اصلاح ناپذير منجر به آپوپتوز مي‌شود. سه پروتئين که محصول ژنهاي

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید