RB1 ، TP53 و CDKN2A ميباشند داراي نقشهاي اساسي در کنترل پيشرفت در مرحله G1 ميباشند. جهشهاي سوماتيک در اين سه ژن از شايعترين تغييرات ژنتيکي در سلولهاي توموري ميباشند. علاوه بر اين جهشهاي توارثي در هر کدام از آنها علت بوجود آمدن سندرمهاي سرطاني خانوداگي شناخته شده ميباشند(49).
نقطه بازرسي G2/M: از ورود سلولها به ميتوز ممانعت ميشود مگر آنکه همانندسازي DNA و تعمير تمام آسيبها کامل شوند. ورود به ميتوز به فعالسازي Cdk1/cyclin B توسط فسفاتاز Cdc25C بستگي دارد. همانندسازي ناکامل DNA يا آسيب تعمير نشده توليد پيامي ميکنند که باعث فعال شدن مهار کنندههاي Cdc25C مي‌شوند، بنابراين از فعال شدن CdK1 جلوگيري ميشود.
نقطهي بازرسي دوکي يا ميتوزي: جداسازي کروماتيدها در آنافاز ميتوز توسط مجموعه پيش برنده آنافاز (Anaphase-Promoting Complex) شروع ميشود. اين يوبي کوئيتين ليگاز مجموعهاي چند پروتئينه است که سايکلينهاي A و B و کوهسين که کروماتيدهاي خواهري را کنار يکديگر نگه ميدارند را تخريب مي‌کند. کينه توکورهايي که به ميکروتوبولهاي دوک متصل نشدهاند با ترشح پيامي APC را مهار مي‌کنند. اگر اين پيام رساني ناقص باشد، کروماتيدها قبل از اينکه بطور صحيح به رشتههاي دوک متصل شوند شروع به جدا شدن ميکنند و البته ديگر هيچ راهي وجود ندارد براي اطمينان از اينکه دقيقاً يک کروماتيد از هر کروموزوم به هر سلول دختري برود. در سلولهاي سرطاني تمام مکانيسمهاي نقاط بازرسي بطور بارزي ناقص شدهاند. سلولها با وجود آسيب DNA خود را همانندسازي ميکنند، و به همراه آسيب ترميم نشده وارد ميتوز ميشوند و باعث ناکارآمدي جداسازي صحيح کروموزوم‌هاي خود ميشوند. همهي اين ناپايداريهاي ژنومي زمينه را براي تکامل بيشتر به سوي بدخيمي کامل مهيا ميسازد(53).
2-3-5: P53 محافظ ژنوم
عامل رونويسي p53 که توسط ژن TP53 رمز ميشود محافظ ژنوم ناميده ميشود که به علت نقش اساسي آن در ممانعت از پيشرفت چرخهي سلولي نامناسب ميباشد. سلولهاي توموري که p53 ندارند يا داراي P53 غير عملکردي ميباشند، ممکن است به همانندسازي DNA آسيب ديده ادامه دهند و دچار آپوپتوز نشوند. پروتئين Mdm2 ، P53 را يوبي کوئيتيله ميکند و آن را براي تخريب نشاندار ميکند. خود MDM2 از اهداف رونويسي P53 ميباشد بنابراين حلقه فيدبک منفي براي پايين نگه داشتن مقدار p53 ميباشد. MDM2 يک انکوژن ميباشد که در بسياري از سارکومها تکثير ميشود. پيامهاي حاصل از حسگرهاي استرس سلولي مثل حسگر آسيب DNA باعث فسفريلاسيون p53 ميشوند. P53 فسفريله شده ديگر سوبسترايي براي MdM2 نميباشد، بنابراين مقدار P53 در سلول بالا ميرود. اين باعث افزايش رونويسي ژنهاي وابسته به P53 مانند p21 WAF1/CIP1 ، يک مهار کننده Cdk2 و بنابراين بازدارنده چرخه سلولي، و ژنهايي مانند PUMA ،BAX و NOXA که آپوپتوز را کنترل ميکنند، ميشود.
2-3-6: نقش BRCA1/2
پروتئين BRCA1، محصول اولين ژني است که دلالت به سرطان خانوادگي پستان دارد، که در محل آسيب DNA متمرکز ميشود. مجموعه چند پروتئينه BASC ( مجموعه مراقبت از ژنوم وابسته به BRCA16 ) جداسازي شده است، که بعضي از پروتئينهاي آن در پاسخ آسيب و ترميم DNA نقش دارند. همچنين BRCA1 در نوترکيبي، بازآرايي ساختار کروماتين و کنترل رونويسي نقش دارد.
ژن BRCA2 پروتئين بسيار بزرگ ديگري با چندين دومين عملکردي رمز ميکند و نقش اساسي در سرطان خانوادگي پستان دارد. از لحاظ ساختاري شبيه پروتئين BRCA1 نميباشد ولي در بسياري از علمکردهاي خود مشترک هستند. يکي از عملکردهاي آن آوردن پروتئين RAD51 برروي DNA تک رشته شده در محل آسيب ميباشد که البته اين جزئي از مکانيسم ترميم نوترکيبي است. همچنين ميتواند علت برخي سرطانهاي پستان ارثي باشد(49).
2-3-7: نقص در ماشين ترميم
ممکن است سلولهاي توموري در پيام رساني آسيب DNA نقص داشته باشند و يا اين که پيام کامل است ولي سلول داراي نقصي است که نميتواند انواع خاصي از آسيبها را ترميم کنند. هر سلولي که نتواند آسيب DNA خود را ترميم کند بايد توسط آپوپتوز حذف گردد، ولي از بين اين جمعيت سلولها براي انواعي که ميتوانند از مرگ فرار کنند يک فشار انتخابي بايد وجود داشته باشد(54).

2-3-8: توانايي تحريک رگزايي و متاستاز تومورهاي بدخيم
بعد از اينکه تومور به حجم 2-3 ميلي متر مکعب رسيد نياز به توليد رگهاي خوني جديد پيدا ميکند تا اکسيژن و مواد غذايي کافي را بدست آورد. توانايي حفظ رگزايي به تنظيم بالاي عاملهاي پيش رگزايي و تنظيم پايين مهار کنندههاي رگزايي بستگي دارد که به اين دو سوئيچ رگزايي ميگويند. ممکن است انواع مختلف تومور از راهکارهاي مولکولي متفاوتي براي فعال کردن سوئيچ استفاده کنند. بسياري از سايتوکاينها و مولکولهاي پيام رساني ديگر در اين پروسه شرکت ميکنند. اعضاي پروتئينهاي خانوادهي VEGF (Vascular endothelial growth factor) در اين امر نقش مهمي دارند. بيان آنها در بسياري از تومورها بالا ميرود و VEGF هدف داروهاي ضد سرطاني مانند آواستين(Avastin ) است(55).
2-3-9: بررسي ماركرها در خون افراد مبتلا به سرطان پستان
2-3-9-1: سيتوكراتين 19 (CK19)
يك كانديد به عنوان ماركر عمومي از سرطانهاي اپيتليال پستان ميباشد و ثابت شده كه در تومورهاي اپي تليال بيان زيادي دارد ولي در سلولهاي هماتوپوئيتيك به اين صورت نميباشد. و همين طور به عنوان يك ماركر براي تشخيص سلولهاي تومور مخصوص در خون به صورت موفق استفاده شد(56, 57).
2-3-9-2: Her2 / neu
مولكول her2 /neu يك عضو از خانواده رسپتو فاكتور رشد اپيدرمال مي‌باشد كه هم براي تشخيص و هم پيش آگهي بيماري سرطان پستان مورد استفاده قرار ميگيرد. بيان بالاي her2 /neu نشاندهنده وجود يك فاكتور بيماريزا در تومورهاي پستان ميباشد. بيان بالاي her2 در نزديك به 30% از بيماران سرطاني مشاهده شده و وابسته به يك بيماري بدخيم ميباشد و افزايش آن باعث عود بيماري در بيماران ميشود(58, 59)
2-3-9-3: C – Met
سطح زياد و بيان بالاي C – Met مرتبط با پيشرفت تومور و بيماري (بدخيم) در بيماران سرطان پستان به اثبات رسيده است. به عبارت بهتر C – Met يك فاكتور بيماريزا و وابسته در سرطان پستان ميباشد كه سطح بالاي بيان C – Met مرتبط با پيشرفت تومور و بيماري بدخيم در بيماران سرطان پستان ميباشد(58).

2-3-9-4: ماموگلوبين انساني (hMAM)
اخيراً به عنوان يك ماركر ويژه جديد و وابسته به سرطان پستان تشخيص داده شده است. اين ماركر در سلولهاي اپي تليال پستان با بيان بالا در سرطان پستان پيدا شد. mRNA اين ژن در 70 الي 80 درصد از بيماران در مراحل اوليه و بيوپسي شده كه دچار متاستاز شدهاند بيان شده است. بنابراين ماموگلوبين كانديد مناسبي به عنوان يك ماركر تشخيصي براي سرطان پستان ميباشد(58).
2-4: آنتي ژنهاي سرطاني- بيضه ايي7
ژنهاي سرطاني- بيضه‌ايي گروه هتروژني از پروتئين‌هاي ايمونوژنيك (آنتي ژن‌هاي سرطاني- بيضه ايي) را بيان ميكنند كه اغلب در بافت نرمال بيضه و درصدي از انواع تومورهاي متفاوت بيان ميشوند. البته برخي از آنها در تخمدان و تروفوبلاست جنس ماده هم بيان ميشوند. بر اساس اختصاصيت بافتي و ايمونوژنيسته آنها، ميتوان از آنتي ژنهاي سرطاني – بيضه‌ايي به عنوان مولكولهاي هدف براي درمان سرطان استفاده نمود. در بيضه محل حضور اين آنتي ژنها به طور معمول در فضاي بينابيني بيضه بوده و اين سلولها هيچ وقت در توبولهاي semin ferous ديده نمي شوند.
2-4-1: کلاسه بندي ژنهاي سرطاني-بيضه اي
برطبق اطلاعاتي كه در پايگاه اطلاعاتي ژن‌هاي سرطاني- بيضه ايي وجود دارد تاكنون بيش از 150 عضو از اين خانواده ژني سرطاني- بيضه‌ايي شناسايي شده است كه تعداد زيادي از اين ژنها بر روي كروموزوم X قرار دارند كه به آنها آنتي ژن‌هاي CT -X ميگويند. از آنجائيكه CTAG‌ها در بافت نرمال بيان نميشوند، بنابراين در صورت بيان احتمالي آنها در بافت توموري ميتوان از آنها به عنوان كانديداي مناسبي براي ايمونوتراپي سرطان و تهيه واكسن براساس اين آنتي ژنها استفاده كرد(60).
اين ژنهابه طور کلي به 3 دسته تقسيم مي شوندکه شامل :
1-testis-restricte: شامل 39 ژن مي باشد که 35 ژن آن بر روي کروموزوم x (CT- Xgene و4ژن non-CT-Xgeneهستند
2-testis / brain – restricted : شامل 14 ژن بوده که 12 ژن CT-X geneو 2 ژن nonCT-Xgeneمي باشند.
3 selective-testis- : که شامل 85 ژن بوده که 26 ژن CT-X gene و 59 ژن nonCT-Xgene مي باشند.
nonCT-Xgene : مشخص شده است که اين ژنها از خانواده CT ژنها نبوده و در بيضه به طور غالب در مرحله اسپرماتوگوني بيان مي شوند و به همين دليل عملکرد آنها متفاوت به نظر مي رسد. بر اساس توزيع CT ژنها در بافتهاي سرطاني با توجه به رده انواع سرطانهاو موقعيت آناتوميکي آنها به 2 دسته تومورهاي غني از CT-gene و فاقد CT-gene تقسيم مي شوند . ملانوما ،سرطان ريه آدنوکارسينوماي هپاتوسلولار و سرطان مثانه بيان بالايي از CT ژنها داشته و سرطان پستان و پروستات بيان متوسط و لوسمي ، لنفوم،و سرطان کليه نيز بيان کمي ازCT ژنها دارند.(61) .

2-4-2:تنظيم بيان آنتي ژنهاي سرطاني – بيضه ايي
بيان آنتي ژنهاي سرطاني- بيضه‌ايي اغلب محدود به سلولهاي زاياي مرد در بيضه و بدخيميهاي متنوع ميباشد. سوال مهم در مورد بيان آنها، چگونگي مكانيسم خاموش بودن رونويسي در بافت نرمال به غير از بيضه و بيان شدن آنها در بدخيميها ميباشد. پذيرفته شده است كه تنظيم متيلاسيون نقش مهمي در كنترل بيان آنها دارد. براي مثال، چندين مطالعه نشان داده است كه متيلاسيون يك مكانيزم خاموشسازي اوليه در ژن MAGE -A1 ميباشد و دمتيله شدن براي بيان آن ضروري و كافي مي باشد(62).
2-4-3: عملکرد ژنهاي سرطاني-بيضه اي
عملکردهاي بيولوژيکي اين ژنها چه در سلولهاي زايشي و چه در بافت توموري هنوز کاملا شناخته نشده است اما عملکردهاي رايج آنها به 8 گروه تقسيم بندي مي شود(60) که شامل :
1- شرکت در ترکيبات ساختماني اسپرماتوزوا مانند :TSGA10
2- تنظيم نسخه برداري مانند: HOM-TESMAGE-A , SSX ,
3- انتقال پيام مانند: MAGEPI,SGY1, LI
4-نقش هليکازي مانند : CAGE, HAGE
5- اتصال سلول به سلول مانند :SPA17 , TPX 1 , ADAM2
6- عملکرد آنزيمي مانند : TSP50, ADAM2, LIPI
7- نقش احتمالي در مهار آپوپتوزيس مانند : CAGE
8-شرکت در ساختار کمپلکس سيناپتونمي مانند : SCP1 , SPO1 .
2-4-4: ايمونوژنيسيته آنتي ژنهاي سرطاني- بيضه ايي
تحقيقات پاتوفيزيولوژيكي زيادي پيشنهاد ميكنند كه سد خوني- بيضهاي در بيضه وجود دارد. بيضه يك مكاني محافظت شونده از سيستم ايمني محسوب ميشود که اين سد فيزيكي توسط اتصالات محكم ساخته شده است. فقدان بيان HLA كلاس I در سطح سلولهاي زايا نيز در سد ايمني بيضه مهم ميباشد. به اين دلايل گفته شده آنتي ژنهاي سرطاني- بيضه‌ايي از اهداف مناسبي براي ايمونوتراپي ميباشند. پاسخ همورال به آنتي ژنهاي سرطاني – بيضه‌ايي در چندين تومور مشاهده شده است، براي مثال آنتي باديهايي بر عليه ARMC3 در سرطان پانكراس و اندومتر و مثانه و ملانوما شناسايي شده است. آنتي باديهايي بر عليه TPTE نيز درافراد سرطاني گزارش شده است. همچنين ايمني سلولي عليه TTK نيز گزارش شده است. (63, 64).
2-4-5: ژنهاي مورد بررسي: ARMC3, TPTE, TTK
اين سه ژن از خانواده ژن‌هاي سرطاني- بيضه‌ايي مي‌باشند و در اين تحقيق براي بررسي در بافت توموري

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید