کانالهاي سديمي
کانال‌هاي سديمي وابسته به ولتاژ براي شروع و انتشار پتانسيل‌هاي عمل در نورون‌ها ضروري هستند. اين کانالها نقش مهمي را در تنظيم تحريکپذيري الکتريکي سلولها ايفا ميکنند و اساساً مسئول فاز دپلاريزاسيون پتانسيلهاي عمل در بسياري از نورونها ميباشند. اين کانال بسته به پتانسيل غشاء ميتوانند سه حالت عملکردي متفاوت داشته باشند: استراحت، فعال و غير فعال. جريان‌هاي عبوري از ميان کانال‌هاي باز کنتيک سريعي دارند و در کمتر از يک ميلي ثانيه به اوج مي‌رسند و در حد چند ميلي ثانيه به حد پايه کاهش مي‌يابند (Cummins, et al., 1994).
اين کانالها پروتئينهاي عرض غشائي و کمپلکسي از يک زير‌واحد ? و دو ‌زير ‌واحد مجزاي ? شامل 1?و 2? مي‌باشند. هر زير‌واحد ? پليپپتيد بزرگي است که از چهار تکرار هومولوگ تشکيل شده و هر تکرار شامل شش قطعه عرض غشايي (S1-S6) است. در واقع عضوي از خانواده کانالهاي يوني با 24 قطعه عرض غشايي هستند، که چهار تکرار هومولوگ منفذ کانال را تشکيل داده و قطعه S4 در هر تکرار بعنوان سنسور ولتاژ عمل مي‌کند. زيرواحد 2? از طريق پيوند دي‌سولفيد با زيرواحد ? پيوند کووالان دارد، در حالي که زيرواحد 1? پيوند کووالان ندارد. زيرواحد‌هاي ? و ? به شدت گليکوزيله هستند (Catteral, 1995). زير واحد آلفا داراي نقش عملکردي اساسي در کانال هاي سديمي و جايگاهي براي اعمال اثر ترکيبات مختلف مثل تترودوتوکسين36، ساکسي‌توکسين37 (مهارکننده کانال سديمي) و سم عقرب38 (فعال کننده ي کانال سديمي) مي باشد. از اين رو پيشنهاد شد که زيرواحد مذکور هم در کنداکتنس يوني و هم در فرايند gating کانال دخيل مي‌باشد.
اگرچه INa مسئول فعاليت نوروني است، اما شواهدي مبني بر حضور يک جريان سديمي مداوم (INap)39 که مخصوصاً در تعديل تحريک‌پذيري نوروني مؤثر مي‌باشد، نيز وجود دارد. جريان سديمي وابسته به ولتاژي مسئول ورود گذراي سديم است که منجر به دپلاريزاسيون غشاء مي‌شود. اين جريان در انواعي از نورون‌ها از جمله آکسون اسکوئيد، تالاموس، استرياتوم و نئوکورتکس انسان گزارش شده است و معمولاٌ تنها کسر کوچکي (%3-1) از کل جريان پيک سديم را در نورونها نشان مي‌دهد، با اين حال مي‌تواند الگوي توليد پتانسيل عمل را بشدت تحت تأثير قرار دهد (Crill, 1996; Wu et al., 2005). شواهدي نشان مي‌دهند که INap آستانهاي حدود 10 ميلي ولت کمتر از INa دارد. اما از سوي ديگر مشخص شد که INapمعمولاٌ بوسيله مهارکنندههاي INa مانند تترودوتوکسين مهار مي‌شود. مطالعات بيولوژي مولکولي نشان مي‌دهند که به احتمال قوي هر دو جريان از يک کانال منشأ مي‌گيرند، با اين تفاوت که شيوه gating کانال در اين جريان‌ها يکسان نيست (يک روش Slow-gating براي جريان INapوجود دارد) (Stafstrom, 2007).

1-4-3-1) کانالهاي سديمي نشتي(NALCN)
کانالهاي40NALCN پروتئينهاي بزرگي هستند که يک توپولوژي شبيه کانالهاي سديمي و کلسيمي وابسته به ولتاژ دارند (Snutch and Monteil, 2007). اين کانال نيز عضوي از خانوده کانالهاي يوني با24 قطعه عرض غشايي است (Lu, et al., 2007; Snutch and Monteil, 2007). اين نوع کانالها داراي خصوصيات منحصر بفرد مستقل از ولتاژ، بدون غيرفعال شدن و غيرانتخابي به دليل ويژگيهاي S4 و توالي آمينو اسيدهاي ناحيهي منفذش ميباشد (Lu, et al., 2007). اين کانال به طور عمده در سيستم عصبي مرکزي بيان شده اما همچنين درقلب، غدهي فوق کليه، جزايز لانگرهانس و.. نيز بيان ميشود (Lee, et al., 1999; Kutlu, et al., 2009; Swayne, et al., 2009). اين کانال درCNS به طور عمده در نورونها و به مقدار کمتري در اليگودنروسيتها و آستروسيتها بيان ميشود (Cahoy, et al., 2008).
NALCN همراه با دو پرتئين ديگر 80UNC و 79UNCکمپلکسي را تشکيل داده که در بسياري از فرآيندها مثل Folding، ثبات، استقرار سلولي وفعال سازي NALCN درگير هستند (Cochet-Bissuel, et al., 2014). اين کانالها داراي سهم عمدهي انتقال کنداکتنسهاي ليکي سديمي مقاوم به TTX (مهارکننده کانال سديمي وابسته به ولتاژ) و Cs+ (مهارکننده کانال HCN) در نورونها هستند. اين جريانات سديمي جريانات پتاسيمي را در حالت استراحت متعادل ساخته تا پتانسيل استراحت غشاء حفظ شده و تحريکپذيري نوروني را تنظيم کنند .(Lu, et al., 2007)
اهميت فزيولوژيکي NALCN توسط اين يافته مشخص شد که موشهاي فاقد اين کانال داراي ريتم تنفسي غير طبيعي بوده و در عرض 24 ساعت از تولد ميمردند. به علاوه در نورونهاي هيپوکمپ جداشده از موشهاي فاقد NALCN تحريکپذيري به مقدار زيادي کاهش يافت .(Lu, et al., 2007)
به طور کلي NALCN براي تنظيم ميزان تحريکپذيري نوروني ضروري اند و بنابراين کنترلکنندهي ميزان Firing ميباشند. به همين دليل جهش در ژنهاي کدکنندهي اين کانال با بروز صرع و ديگر بيماريهاي انسان وحيوان در ارتباط است .(Lu, et al., 2007)

1-4-4) کانال‌هاي TRP ‌
کانال‌هاي 41TRP پروتئين‌هاي غشا با شش قطعه عرض غشايي (TM) و يک منفذ هيدروفوبيک قابل نفوذ به کاتيون‌ها بين قطعه 5 و 6 مي‌باشند(Nilius, et al., 2007) . در حال حاضر بيش از 50 عضو از خانواده TRP در مخمرها، کرم‌ها، حشرات، ماهيها و پستانداران معرفي شده است .(Vriens, et al., 2004) بر اساس همولوژي ساختاري، اين کانال‌ها به 7 زير خانواده شامل (TRPC)42، (TRPV)43، (TRPM)44، 45(TRPA)، (TRPP)46، (TRPML)47 و (TRPN)48 طبقه بندي مي‌شوند (Clapham, et al., 2003; Vriens, et al., 2004).
اعمال شناخته شده اين کانال‌ها متنوع هستند. نماتودها از کانال‌هاي TRP موجود در دندريت‌هاي نورون‌هاي سيستم بويايي خود براي شناسايي و جلوگيري از مواد مضر شيميايي استفاده مي‌کنند. انسان‌ها از کانال‌هاي TRP مجزايي براي درک مزه‌هاي شيريني، تلخي و Umami و همچنين براي درک سرما و گرما استفاده مي‌کنند.(de Bono, et al., 2002) اين کانال‌ها مي‌توانند به عنوان حسگرهاي همهکاره خدمت کنند که به سلول‌هاي فرد و تمام ارگانيسم‌ها اجازه درک تغييرات محيطي را مي‌دهند.
1-4-4-1) کانالهاي TRPV
اگرچه دماهاي گرم حدود (?C42-?C32) ممکن در بعضي شرايط خوشايند به نظرآيند، اما بسياري از حيوانات دماي بالاتر از (?C43(? برايشان مضر است. با استفاده از ثبتهاي الکتروفيزيولوژي، آورانهاي حسي مجزايي را شناسايي کردند که به دماهاي گرم يا گرماي مضر پاسخ ميدهند. در پريماتها، در دماهاي معمول، در فيبرهاي حساس به گرما پتانسيل عمل در يک حد پايين به طور مداومي شليک ميشود و همانطور که دما بالا ميرود ميزان پتانسيلهاي عمل نيز افزايش مييابد .(Dhaka, et al., 2006)در واقع در يک نوع ازفيبرهاي گرمايي در دماي ?C41 ماکسيمم پاسخ را داريم ودر فيبر نوع دوم شاهد افزايش firing در دماهاي بالاتري هستيم .(Hensel and Iggo, 1971)
بر طبق مطالعات صورت گرفته 4 عضو از خانوادهي TRPV کانال هاي کاتيوني انتخابي ميتوانند با دماهاي گرم تا بسيار گرم فعال شوند.?C) TRPV1 43( و ?C) TRPV252( ويژگيهاي سازگار با سنسورهاي گرمايي مضر را دارا ميباشند و?C) TRPV333) وTRPV4 (?C34-?C25) به دماهاي گرم پاسخ ميدهند (Dhaka, et al., 2006).
TRPV1 توسط ترکيبات کاپساسيندار تحريک و عمدتا در نرونهاي حسي Peptidergic بيان شده (Caterina, et al., 1997; Tominaga, et al., 1998) و نيز در محدودهي دمايي بالاتر از(?C43 (فعال ميشوند. اين کانالها همراه با تعدادي از فاکتورها مثل فاکتور رشد عصب، براديکينين، ليپيدها، پروستاگلاندين، پروتئينکيناز A و C وATP در فرآيندهاي التهاب درگير ميشوند (Tominaga and Caterina, 2004). حذف اين ژن بيان کننده کانال باعث فقدان کامل حساسيت دمايي در دماهاي (?C52-?C42) در نورونهاي حسي ميشود (Caterina, et al., 2000; Davis, et al., 2000).
TRPV3 با دماهاي گرم حدود?C33 فعال شده و پاسخهاي افزايشي را در دماهاي مضرتر نشان ميدهد (Peier, et al., 2002; Smith, et al., 2002; Xu, et al., 2002). ملاحظه شده TRPV3 با ترکيبات گياهي مانند کامفر و همچنين ترکيب شيميايي 2-aminoethoxyphenyl borate فعال شده و شديدا به گرما و محرکهاي شيميايي حساس است (Chung, et al., 2005). اين کانال در موشها در کراتينوسيت پوست بيان ميشود (Peier, et al., 2002). گزارش شده موشهاي داراي جهش اين ژن در تنظيم خودبخودي گرما در بدنشان اختلال دارند.(Moqrich, et al., 2005)

1-5) پروتئين کينازها و تنظيم کانالهاي يوني توسط فسفوريلاسيون

پروتئين کينازها آنزيمهايي هستند که سوبستراهاي پروتئيني را بوسيلهي انتقال يک گروه فسفات از يک دهنده با انرژي بالا مانند ATP و GTP فسفريله ميکنند (Blagden and de Bono, 2005). شواهد قابل توجهي وجود دارند که نشان ميدهد مسيرهاي سيگنالينگ داخل سلولي از جمله مسيرهاي مربوط به پروتئين کينازها49 ميتواند فعاليت کانالهاي يوني مختلف را تعديل کنند. فسفريلاسيون کانالهاي يوني منجر به تغييرات ساختاري و به دنبال آن تغييرات عملکردي کانالهاي يوني و همچنين تغيير فعاليت الکتريکي نورونها ميشود (Iskande, et al., 1995). تغيير عملکرد کانالهاي يوني توسط فسفوريلاسيون در نورونها ميتواند تحريکپذيري را تحت تاثير قرار دهد. مسيرهاي سيگنالينگ مربوط به پروتئين کينازها50 از جمله مهمترين مسيرهاي درگير در فسفوريلاسيون کانالهاي يوني اند. پروتئين کينازها به واسطه فسفوريله کردن پروتئينها منجر به تغيير در فعاليت آنها ميشوند. اين آنزيمها نقش اساسي در يکپارچگي شبکههاي سيگنالينگ در سلولهاي يوکاريوت دارند و فرايندهاي سلولي بيشماري از جمله رشد، تمايز، تکوين، عملکرد و مرگ سلول را تنظيم ميکنند (Cheetham, 2004, Kondapalli, et al., 2005).
در مواردي پروتئين کينازها بواسطهي تحريک گيرندههاي گلوتامات متابوتروپيک51(mGluRS) فعال ميشوند و مکانيسمي را فراهم ميآورند که بهوسيلهي آن گلوتامات ميتواند از طريق مسيرهاي سيگنالينگ پيامبر ثانويه، تحريکپذيري سلولي و انتقال سيناپسي را در سرتاسر سيستم اعصاب مرکزي تعديل کند.
پروتئين کينازها بر اساس آمينواسيدهايي که مورد هدف قرار ميدهند به دو دسته تقسيم ميشوند: دسته اول تيروزين کينازها هستند که اسيدآمينه تيروزين را فسفريله کرده و خود شامل دو گروه تيروزين کيناز رسپتوري و تيروزين کيناز غير رسپتوري ميباشند (Shchemelinin, 2006). دسته دوم سرين-ترئونين کينازها هستند که سرين و ترئونين را فسفريله ميکنند و محلول در سيتوپلاسم هستند و از مهمترين آنها پروتئين کيناز A و C ميباشند.
يکي از سادهترين اعضاي خانوادهي PK، پروتئين کيناز وابسته بهcAMP ميباشد. فرايندهايي که cAMP درون سلولي را افزايش ميدهد منجر به فعالسازي PKA ميشود به عنوان مثال رسپتورهاي متابوتروپيک گلوتامات نوع يک منجر به فعالسازي آدنيليل سيکلاز و افزايش سطح cAMP ميشود (Hermans and Challiss, 2001). PKA از دو زيرواحد کاتاليکي و دو زيرواحد تنظيمي تشکيل شدهاند که در حالت غيرفعال دو زيرواحد تنظيمي به يکديگر متصلاند و جايگاههاي فعال زيرواحد کاتاليکي را ميپوشانند. زيرواحد تنظيمي داراي دو دمين متصل شونده به cAMP در پايانهي کربوکسيلي خود ميباشد. پروتئينهاي لنگري کيناز A (AKAP) که بعنوان داربست براي PKA به کار ميروند، بوسيلهي پايانهي آميني زيرواحد تنظيمي، آنزيم را در جايگاههاي خاص در سلول متمرکز ميکنند بنابراين محيطهاي کوچک براي سيگنالينگ PKA ايجاد ميکنند. زيرواحد کاتاليک داراي يک دمين انتهايي آميني براي اتصال به ATP و يک دمين انتهايي کربوکسيلي براي اتصال به سوبستراي خود و آمينواسيدهاي حفاظت شده براي انتقال فسفات به سوبسترا ميباشد (Taylor, et al., 2004).

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید